La nascita del comune di Locorotondo risale intorno all'anno 1000.  Situato anticamente ai piedi della collina e successivamente in cima, Locorotondo fu ampliata dopo un miracolo di san Giorgio Martire. La devozione del popolo fece costruire una cappella al Santo che, verso l'inizio del Seicento, fu proclamato patrono del paese. Al 1645 risale la prima edizione del Dono, che fino allo scorso secolo era la consegna di un cero e di una corona di fiori alla Sacra Immagine del Santo Patrono; successivamente la cerimonia si trasformò nella consegna delle chiavi d'oro della città al Santo nel giorno del 22 aprile (la cerimonia esiste ancora oggi). Nel 1790 il popolo voleva una nuova chiesa più grande, così sopra le macerie della cappella di San Giorgio fu costruita la maestosa Chiesa Madre, dedicata sempre al Santo Patrono.
La grande devozione per San Rocco si deve, invece,  al fatto che il santo passò da Locorotondo e liberò il popolo dalla peste. Nel 1700 circa fu costruita la preziosa statua del santo pellegrino con le offerte della gente e qualche anno dopo venne costruita la chiesa dedicata  al Santo. Nel 1787 fu proclamato primo santo patrono di Locorotondo e dal 1897 nasce la fiera di san Rocco, tra le più antiche della Puglia. La Fiera si tiene ancora oggi nei giorni della festa patronale di san Rocco.  Nel 1957 nasce la gara pirotecnica dedicata a San Rocco, tra le più antiche del Sud Italia.
Il 16 ottobre del 1860 viene trovato, nelle campagne del paese, un antico quadro della Vergine Maria, immerso in catene, tanto che tra la mano destra e la mano sinistra della Madonna rimane il segno di una catena. Nasce così il culto della Madonna della Catena. Qualche anno dopo viene costruita una chiesa sul luogo del rinvenimento del quadro; successivamente la Chiesa viene denominata Basilica Minore di Maria S.S. della Catena.  Al culto della Madonna si unisce  quello dei santi Cosma e Damiano, grazie alla forte devozione della vicina Alberobello.
Questo comune ha avuto molti nomi prima di quello attuale. Inizialmente si chiamava Casale San Giorgio (in onore del patrono), poi Casale Rotondo, successivamente Luogorotondo e solo nel 1834 fu chiamato Locorotondo. Il toponimo richiama la caratteristica forma del centro storico, un insieme di piccole case bianche disposte su anelli concentrici.